依达拉奉右莰醇在急性缺血性脑卒中的临床应用进展

黄开来; 李威; 赵振强

doi:10.3877/cma.j.issn.1673-9248.2026.04.015

中华脑血管病杂志(电子版) >

2026 , Vol. 20 >Issue 04: 455 - 461

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1673-9248.2026.04.015

综述

依达拉奉右莰醇在急性缺血性脑卒中的临床应用进展

黄开来 ¹^,² ,
李威 ¹^,² ,
赵振强 ^,¹^,²^,^†

展开

¹　570102　海南海口，海南医科大学第一附属医院生殖健康及相关疾病研究与转化教育部重点实验室
²　570102　海南海口，海南医科大学第一附属医院神经内科

通信作者：

赵振强，Email：zhenqiang.zhao@qq.com

Copy editor: 唐璐 , 戴荣源

收稿日期: 2026-07-06

网络出版日期: 2026-09-08

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收起

Clinical advances of edaravone dexborneol in the treatment of acute ischemic stroke

Kailai Huang ¹^,² ,
Wei Li ¹^,² ,
Zhenqiang Zhao ^,¹^,²^,^†

Expand

¹ Key Laboratory of Reproductive Health Diseases Research and Translation of Ministry of Education,the First Affiliated Hospital, Hainan Medical University, Haikou 570102, China
² Department of Neurology, the First Affiliated Hospital, Hainan Medical University, Haikou 570102, China

Corresponding author:

Zhao Zhenqiang, Email: zhenqiang.zhao@qq.com

Received date: 2026-07-06

Online published: 2026-09-08

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Fold

摘要

急性缺血性脑卒中（AIS）的致残率与病死率均居高不下。在缺血发生后，氧化应激、神经炎症、兴奋性氨基酸毒性及血脑屏障破坏等多种缺血级联反应相互交织，构成AIS复杂的病理生理过程。静脉溶栓和血管内治疗虽可改善AIS患者的预后，但治疗时间窗狭窄，缺血再灌注损伤难以避免，导致部分患者的临床获益仍然有限。依达拉奉右莰醇是由依达拉奉与右莰醇按4∶1比例组成的复方神经保护剂，其抗氧化与抗炎双靶点同步起效，发挥脑保护作用。本文围绕依达拉奉右莰醇的药理学机制、临床研究证据（包含随机对照试验与真实世界研究）、联合治疗策略、特殊脑卒中亚型应用及未来研究方向等进行综述，并探讨个体化精准用药方向，为临床合理应用提供参考。

关键词： 依达拉奉右莰醇; 急性缺血性脑卒中; 神经保护剂; 临床应用

本文引用格式

黄开来 , 李威 , 赵振强 . 依达拉奉右莰醇在急性缺血性脑卒中的临床应用进展[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2026 , 20(04) : 455 -461 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-9248.2026.04.015

Abstract

Acute ischemic stroke (AIS) remains a leading cause of long-term disability and mortality. The pathophysiological process of AIS is driven by a complex, intertwined ischemic cascade encompassing oxidative stress, neuroinflammation, excitatory amino acid toxicity, and blood-brain barrier damage. Though intravenous thrombolysis and endovascular therapy have dramatically improved the prognosis of patients with AIS, the narrow therapeutic window and ischemia-reperfusion injury still limit the benefits for a considerable proportion of patients. Edaravone dexborneol is a compound neuroprotective agent, composed of edaravone and dexborneol in a 4∶1 ratio, exerting cerebral protection through a synchronized dual-target mechanism of antioxidation and anti-inflammation. In this review, the pharmacological mechanism, clinical research results (including clinical randomized controlled trial studies and real-world studies), combination treatment strategies, applications in special stroke subtypes, and future research directions of edaravone dexborneol are summarized. Furthermore, we explore the potential for individualized precision therapy to guide the rational clinical use of this agent.

Key words： Edaravone dexborneol; Acute ischemic stroke; Neuroprotective agent; Clinical application

脑卒中是导致我国居民过早死亡和伤残的首要原因，其疾病负担预计至2050年仍将持续加重^［1］。近年来，缺血性脑卒中作为脑卒中的主要亚型，其发病率与患病率均呈上升趋势^［1］。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的脑组织一旦发生缺血，能量代谢衰竭、谷氨酸兴奋性毒性、钙超载、氧化应激、神经炎症及细胞凋亡等级联反应相互交织，最终造成不可逆的神经元损伤^［2］。静脉溶栓和血管内治疗（endovascular treatment，EVT）等再灌注治疗虽然显著改善了AIS患者的预后，但治疗时间窗严格，且禁忌证较多，部分患者难以从中获益^［3-4］。另外，仍有部分患者即使缺血区大血管实现成功再通，也会因缺血再灌注损伤造成预后不良，形成无效再通，或在微循环组织水平发生无复流现象^［5-6］。因此，阻断缺血级联反应、减轻再灌注损伤的神经保护治疗是AIS综合救治体系中不可或缺的一环。

依达拉奉右莰醇属于新型复方神经保护剂，由自由基清除剂依达拉奉与双环单萜类化合物右莰醇按4∶1比例配伍，借助双靶点协同机制同时干预氧化应激与神经炎症这2条核心损伤通路^［7］。随着临床研究与实际应用的不断深入，依达拉奉右莰醇治疗AIS的临床疗效虽已得到验证，但其在最佳给药时机与疗程、对不同脑卒中亚型的临床疗效差异、与静脉溶栓或EVT联合应用的最优策略等问题上仍存在一定的探讨余地^［8-9］。因此，本文从依达拉奉右莰醇的药理学机制、临床循证证据、联合治疗策略、特殊脑卒中亚型应用及未来研究方向5个方面进行综述，并探讨个体化神经保护治疗的发展方向，以期为临床规范化、精准化用药提供参考。

一、依达拉奉右莰醇的药理学基础与作用机制

（一）依达拉奉的抗氧化应激机制

依达拉奉属于高效的自由基清除剂。缺血再灌注过程中会产生大量自由基，尤其是高活性的羟自由基和过氧亚硝酸盐，依达拉奉可直接将其捕获并中和，切断自由基链式反应，减轻氧化应激对神经元和血管内皮细胞的损伤^［10］。此外，依达拉奉还可显著抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜与细胞器膜的完整性，使神经元功能和血脑屏障的结构保持稳定^［10-11］。符元号等^［12］研究证实，依达拉奉能上调超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶的活性，从而增强机体自身的抗氧化防御能力。

（二）右莰醇的抗炎作用机制

右莰醇为双环单萜类化合物，兼具抗炎与血脑屏障调节作用，其核心机制是抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，从而使肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β等促炎因子的表达水平显著下降^{［11，13-14］}。在调控信号通路方面，核转录因子-κB通路被右莰醇阻断后，下游炎症级联反应的放大受到抑制，从而减轻脑水肿与继发性神经损伤^{［13,14,15］}。Zhang等^［16］研究还发现，右莰醇通过靶向激活过氧化物还原蛋白1（peroxiredoxin 1，PRDX1），进而抑制氧糖剥夺/复氧诱导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体的激活及其下游炎症反应。另外，右莰醇对血脑屏障也有直接作用，其能维持内皮细胞间的紧密连接，并通过调节γ-氨基丁酸受体功能抑制谷氨酸兴奋性及炎症反应，从而调控血脑屏障通透性^［11］。

（三）依达拉奉与右莰醇的协同效应

依达拉奉清除自由基、抑制氧化应激，右莰醇抑制炎症因子、阻断炎症反应，二者组成的复方制剂依达拉奉右莰醇同时靶向氧化应激与神经炎症这2个相互关联的病理过程，对缺血再灌注损伤恶性循环的阻断更为全面，其神经保护效果优于单一成分^［8，17］。围绕右莰醇能否通过增强依达拉奉的脑内递送来实现协同神经保护这一问题，有研究发现，右莰醇可能通过靶向有机阴离子转运体3和P-糖蛋白转运体，促进依达拉奉跨血脑屏障递送^［18］。近期的研究则提示，依达拉奉和右莰醇经各自特异性靶点发挥协同作用：依达拉奉激活线粒体肉碱O-棕榈酰转移酶1A（carnitine O-palmitoyltransferase 1A，CPT1A），右莰醇激活PRDX1；依达拉奉激活CPT1A后，可促进CPT1A与PRDX1的相互作用并增强PRDX1的活化，从而产生协同的抗氧化与抗炎效应^［16］。

二、依达拉奉右莰醇治疗AIS的临床循证证据

（一）关键随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证据

在讨论依达拉奉右莰醇的临床证据之前，有必要先回顾一下其组方成分依达拉奉单药的临床应用现状。基于日本国内开展的临床研究，依达拉奉最早在日本获批用于AIS治疗，同时也被日本卒中学会指南推荐用于AIS治疗^［10］。不过，支持依达拉奉临床疗效的证据多来自小样本研究及荟萃分析，结论并不一致^［3］；欧美人群的确证性试验又始终缺乏，故美国食品药品监督管理局只批准其用于治疗肌萎缩侧索硬化，未批准脑卒中适应证^［10］。在2026年美国心脏协会/美国卒中协会指南中，同样没有任何神经保护剂被推荐常规用于AIS的救治^［19］。

现行依达拉奉右莰醇的4∶1配比与37.5 mg剂量是经系统的临床前与临床研究确定的。在局灶性脑缺血大鼠模型中，依达拉奉与右莰醇联用在缩小梗死体积、改善神经功能方面优于任一单药，并筛选出4∶1为最优质量配比，且药代动力学研究显示，两药在吸收、分布、代谢和排泄过程中无明显相互作用^［20］。在此基础上开展的Ⅱ期多中心、多剂量探索性试验将400多例AIS患者随机分为依达拉奉对照组（30 mg）与依达拉奉右莰醇低（12.5 mg，10 mg∶2.5 mg）、中（37.5 mg，30 mg∶7.5 mg）、高（62.5 mg，50 mg∶12.5 mg）3个剂量组，各组的依达拉奉与右莰醇配比均维持4∶1，结果显示，依达拉奉右莰醇中剂量组90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分≤1分的患者比例最高（69.4%，依达拉奉对照组为60.6%），而依达拉奉右莰醇高剂量组出现剂量相关不良事件，综合临床疗效与安全性，最终确定37.5 mg为Ⅲ期临床试验及上市推荐剂量^［21］。

TASTE研究^［8］是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，纳入1165例发病48 h内的AIS患者，分别接受依达拉奉右莰醇37.5 mg（含依达拉奉30 mg、右莰醇7.5 mg，溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，30 min内静脉滴注，每12 h 1次，连续14 d）或依达拉奉30 mg（相同用法）治疗。结果显示，依达拉奉右莰醇组90 d mRS评分≤1分的患者比例显著高于依达拉奉组（67.2% vs 59.0%，P=0.004），2组患者的整体不良反应、严重不良反应及病死率则大体相当。这项Ⅲ期RCT研究证实，多靶点神经保护策略可显著改善AIS患者的功能预后，也为后续研究与临床应用提供了重要依据。

TASTE-SL研究^［22］同样是一项Ⅲ期临床试验，目标是拓宽依达拉奉右莰醇给药途径，该研究在中国33个中心共入组914例AIS患者，均为症状出现48 h内且不适合行EVT的患者。试验参与者舌下含服依达拉奉右莰醇舌下含片（每片含依达拉奉30 mg、右莰醇6 mg，每次1片，每天2次，连续14 d）或安慰剂治疗。需要指出的是，舌下含片的依达拉奉和右莰醇配比（30 mg∶6 mg）与静脉制剂（30 mg∶7.5 mg）并不相同，这样设计是考虑到舌下黏膜的吸收特点，也利用了右莰醇促进药物经口腔黏膜吸收的作用。TASTE-SL研究结果显示，依达拉奉右莰醇舌下含片组90 d mRS评分≤1分的患者比例显著高于安慰剂组（64.4% vs 54.7%，P=0.003）^［22］。在安全性方面，依达拉奉右莰醇舌下含片组和安慰剂组患者的不良事件发生率相似（89.8% vs 90.1%，P＞0.05）。TASTE-SL研究在证实功能预后获益的同时，还将给药场景从“院内静脉”拓展至“院前/院外”，为脑细胞保护的早期启动提供了新的选择。

TASTE和TASTE-SL研究的顺利开展，为依达拉奉右莰醇的临床应用奠定了坚实基础，但也应客观看待其局限性。TASTE研究没有纳入接受静脉溶栓及EVT等再灌注治疗的患者，对照药又是依达拉奉单药，因此无法评估依达拉奉右莰醇相对于安慰剂的绝对疗效增益；且其研究人群以中国人群为主。TASTE-SL研究的情况类似：未纳入接受EVT治疗的患者，入组人群以轻度脑卒中［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分6~20分］患者为主，中重度脑卒中患者（NIHSS评分＞20分）的临床疗效尚不得而知。此外，这2项研究的用药都限定在发病48 h内，最佳的给药时机仍待深入探讨。

（二）真实世界研究证据

真实世界证据来自EXPAND研究^［23］，这是一项大样本、多中心、前瞻性的队列研究，评估依达拉奉右莰醇在真实临床实践中的临床疗效与安全性，共纳入了72个中心发病14 d内的4401例AIS患者。在主要疗效终点方面，用药组90 d mRS评分≤1分的患者比例为68.6%，非用药组患者为66.0%，校正OR=1.23（95%CI：1.06~1.43）；在次要疗效终点方面，用药组90 d mRS评分≤2分的患者比例为82.9%，非用药组患者为80.3%，校正OR=1.32（95%CI：1.10~1.58），提示依达拉奉右莰醇对AIS患者整体功能预后的改善作用在真实诊疗环境中得到证实^［23］。在安全性方面，用药组和非用药组患者在住院期间症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率、颅内出血发生率、90 d全因病死率、不良事件发生率等方面均无显著差异^［23］。此外，EXPAND研究的亚组分析还显示，按年龄（＜65岁/≥65岁）、性别、基线NIHSS评分（≤6分、7~15分、≥16分）、梗死部位（前循环、后循环、前后循环同时累及）、再灌注治疗情况（未联合、联合溶栓、取栓/桥接）逐一分层后，依达拉奉右莰醇改善90 d功能预后的获益均一致，提示其治疗获益具有普适性。

作为TASTE和TASTE-SL研究的重要补充与延伸，EXPAND研究在更广泛、更贴近临床实际的人群中进一步验证了依达拉奉右莰醇的临床疗效与安全性，使证据链更趋于完整，也体现了其普适性。但该研究仍以中国人群为研究主体，大面积脑梗死等亚组的样本量较小，对中国群体以外的人群及大面积脑梗死等特殊亚型的证据指导价值依然有限。

三、依达拉奉右莰醇联合其他治疗方式在AIS的应用

（一）依达拉奉右莰醇联合静脉溶栓

在一项可供参考的单中心临床研究中，232例AIS患者被随机分配到观察组（116例）和对照组（116例），对照组患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上加用依达拉奉右莰醇注射液，结果显示，观察组90 d后不良预后（mRS评分＞2分）的患者比例明显低于对照组（12.1% vs 28.4%，P=0.002）^［24］。虽然该研究结果提示静脉溶栓后联合依达拉奉右莰醇可能改善AIS患者的90 d临床预后，但是现有研究多为单中心且样本量较小，尚无专门针对依达拉奉右莰醇联合静脉溶栓的独立大型Ⅲ期RCT研究。此外，分别探索依达拉奉右莰醇联合阿替普酶与替奈普酶等不同药物的临床疗效研究，以及依达拉奉右莰醇的统一给药时机（溶栓前、溶栓后、溶栓即刻）仍是未来循证研究的重要方向。

（二）依达拉奉右莰醇联合EVT

INSIST-ED研究^［25］是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，纳入了200例中重度EVT后血管再通良好的AIS患者。试验参与者于成功再通后60 min内接受首剂依达拉奉右莰醇（37.5 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，每天2次，连续12 d）或安慰剂治疗，结果显示，依达拉奉右莰醇组90 d mRS评分≤2分的患者比例略高于安慰剂组（58.7% vs 52.1%），差异无统计学意义（P=0.29）^［25］；但是依达拉奉右莰醇组患者的sICH发生率仅为5.3%，较安慰剂组（10.9%）降低了51.4%，48 h脑实质血肿1型出血风险也显著降低（3.2% vs 10.9%，aOR=0.21，95%CI：0.05~0.89，P=0.03）^［25］。虽然INSIST-ED研究的主要终点（90 d mRS评分≤2分的患者比例）未达到统计学意义，但对INSIST-ED研究阴性的主要终点结果应客观分析：（1）INSIST-ED研究是Ⅱ期探索性研究，未基于正式假设检验估算样本量，200例样本量对检出组间6.6%的绝对差异检验效能不足；（2）纳入的患者均是EVT后的成功再通者，安慰剂组的功能独立率已达52.1%，天花板效应使组间差异受到压缩；（3）首次给药是在成功再通后60 min内，而再灌注损伤在血流恢复的瞬间即已启动，给药时机可能未覆盖最佳干预窗口；（4）以90 d mRS评分≤2分的二分法作为单一主要终点，对中重度人群的治疗效应可能不够敏感，采用mRS有序移位分析或能更充分地捕捉组间差异。上述局限直接为后续确证性研究提供了设计启示，支撑了后续TASTE-2等研究的样本量估计和试验方案设计。

TASTE-2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入了1362例发病24 h内、年龄18~80岁的急性前循环大血管闭塞患者^［26］。与INSIST-ED研究不同，TASTE-2研究将首剂给药时间前移至EVT开始前：依达拉奉右莰醇首剂应在EVT前（不晚于股动脉穿刺）给予，随后将37.5 mg（含依达拉奉30 mg、右莰醇7.5 mg，溶于0.9%氯化钠注射液100 mL）在30 min内静脉滴注完毕，每12 h 1次，连续10~14 d，结果显示，依达拉奉右莰醇组90 d mRS评分≤2分的患者比例高于安慰剂组［55.0% vs 49.6%，相对危险度（relative risk，RR）=1.11，95%CI：1.00~1.23，P=0.05］^［26］。在安全性上，2组患者在严重不良事件发生率、全因病死率、sICH发生率及其他不良事件发生率上均无明显差异^［26］。由于TASTE-2研究允许桥接静脉溶栓的AIS患者入组，其结果还说明依达拉奉右莰醇与阿替普酶之间不存在不良相互作用，也提示“静脉溶栓+取栓+脑细胞保护”的治疗策略是可行的。此外，在亚组分析中发现，对于NIHSS评分≥10分且Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥9分，或NIHSS评分≥20分且ASPECTS≥7分的患者，依达拉奉右莰醇组90 d mRS评分≤2分的患者比例较安慰剂组提高约13%（55.5% vs 42.9%，P=0.003），提示入院时存在临床-影像不匹配的AIS患者，联合用药的获益可能更大^［26］。这对精准用药颇具启发：临床-影像不匹配往往意味着梗死核心较小、可挽救的缺血半暗带较大，恰恰是神经保护剂发挥作用的最佳窗口；而基线NIHSS评分与ASPECTS都是临床上容易获取的指标，据此构建简易的临床筛选工具来指导EVT围手术期神经保护剂的个体化选择，具有现实可行性。

从小样本的INSIST-ED探索性研究，到大样本的TASTE-2确证性Ⅲ期临床研究，再到EXPAND在真实世界研究均取得了一致的结果，表明依达拉奉右莰醇联合EVT治疗的可靠性及广阔的临床应用前景。但是，目前依达拉奉右莰醇的相关研究均以中国人群为主，对不同国家和地区人群的指导价值存疑，且研究主要纳入前循环病变患者，相同的联合治疗方式可能并不适用于后循环病变患者，未来仍需开展相关的确证性Ⅲ期临床研究。

（三）依达拉奉右莰醇联合其他神经保护剂

依达拉奉右莰醇与其他神经保护剂的联用，目前只有一些小样本研究做了探索。李一才等^［27］按治疗方法把200例急性进展性脑梗死患者分为对照组与试验组（各100例），结果显示，丁苯酞注射液联合依达拉奉右莰醇治疗2周的总有效率显著高于单用丁苯酞（89.0% vs 65.0%），NIHSS评分［（5.44±0.97）分 vs（9.68±1.03）分］与超敏C反应蛋白、IL-8、TNF-α等水平也均显著低于单用丁苯酞（P均＜0.05），提示联合用药对于AIS患者神经功能的改善更为明显。张红梅和陈燕^［28］将76例急性脑梗死患者分为银杏叶提取物注射液联合依达拉奉右莰醇组（联合用药组）与依达拉奉右莰醇单药组（单药组），每组38例，结果显示，联合用药组患者的NIHSS评分显著优于单药组患者，差异有统计学意义［（5.29±2.25）分 vs（8.23±1.52）分，P＜0.05］。但必须强调，这些研究均为单中心、小样本量、短随访的临床观察研究，结局指标以量表评分和总有效率为主，证据强度有限，仅提示联合用药可能存在额外获益，尚不能作为联合治疗已获证实的依据。

若将依达拉奉右莰醇置于国内常用神经保护剂的整体格局中进行比较，其临床定位可更为清晰。丁苯酞通过改善微循环、保护线粒体等多种机制发挥作用。BAST研究证实，在接受静脉溶栓或EVT的AIS患者中，丁苯酞可改善90 d功能结局^［29］。尤瑞克林通过激肽释放酶-激肽系统扩张缺血区微血管、促进侧支循环，在我国获批用于AIS治疗，但高级别证据主要来自国内研究^［3，9］。胞磷胆碱曾在国际广泛应用，但纳入2298例患者的ICTUS研究未证实其临床疗效^［30］。相比之下，依达拉奉右莰醇是目前国内常用神经保护剂中唯一拥有“Ⅲ期RCT研究（TASTE、TASTE-SL、TASTE-2）联合真实世界研究（EXPAND）”完整证据链的药物^{［8，22-23，26］}。

尽管专家共识建议可个体化应用依达拉奉右莰醇、丁苯酞等进行脑细胞保护治疗^［9］，但目前联合用药的高级别证据仍然缺少，尚无依达拉奉右莰醇联合其他神经保护剂的大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性RCT研究。现有研究多为小样本量的单中心临床研究，也无基础研究证实依达拉奉右莰醇与丁苯酞等其他神经保护剂在分子层面的协同作用；多靶点联合是否产生药物相互作用、安全性数据是否充分等问题仍有待解决。因此，依达拉奉右莰醇联合其他神经保护剂的应用仍需谨慎评估，并进行严密的临床观察。

四、依达拉奉右莰醇在特殊脑卒中亚型的应用

（一）依达拉奉右莰醇在后循环AIS患者的应用

与前循环相比，后循环Willis环的发育异常与解剖变异更为常见^［31］，且在后循环缺血性脑卒中人群中，双侧椎动脉发育不良的患者约75%合并胚胎型大脑后动脉，以上因素均导致软脑膜侧支代偿较差^［32］，提示神经保护治疗可能具有重要价值。

EXPAND研究^［23］的亚组分析显示，对于前循环、后循环和前后循环同时累及等不同梗死部位的AIS患者，均可从依达拉奉右莰醇治疗中获益。Meng等^［33］开展的一项前瞻性、多中心、真实世界队列研究，共纳入256例后循环脑卒中患者，以90 d mRS评分分布（有序移位分析）为主要终点，结果证实，与对照组（未接受依达拉奉右莰醇治疗者）相比，依达拉奉右莰醇组90 d mRS评分分布显著向功能良好方向移位（中位数1.0分 vs 2.0分，aOR=1.69，95%CI：1.03~2.78，P=0.04），功能独立（mRS评分≤2分）的患者比例在数值上更高（76.1% vs 64.5%，aOR=1.64，95%CI：0.81~3.35，P=0.17），出院时NIHSS评分较基线的改善幅度更大（-4.09分 vs -1.96分，校正后β=-1.95，P=0.03）；依达拉奉右莰醇组和对照组患者的90 d病死率（5.0% vs 9.2%，P=0.31）及90 d生活质量EQ-5D-5L评分（81.9分 vs 77.6分，P=0.13）比较，差异均无统计学意义。需要指出的是，该研究为真实世界队列研究，样本量有限，且功能独立比例的组间差异无统计学意义，其结论仍需更大样本的前瞻性研究验证。

上述真实世界队列研究的结果表明，依达拉奉右莰醇可能有助于改善后循环脑卒中患者的功能预后与神经功能恢复^{［23，33］}。不过也要看到，依达拉奉右莰醇在AIS领域虽已积累了多项高质量循证证据，但TASTE、TASTE-2等RCT研究却无后循环脑卒中的直接证据，目前的证据主要来自真实世界队列研究及其亚组分析，仍需专项RCT研究进一步验证。

（二）依达拉奉右莰醇在大梗死核心AIS患者的应用

在AIS的各种类型中，大核心梗死AIS最为严重，患者预后差。EVT对AIS患者的有效性虽已被多项研究证实，但在良好预后终点（90 d mRS评分≤2分）上，此类患者结局仍不容乐观^［34］。

一项EXPAND研究的事后亚组分析，纳入了264例前循环大核心梗死缺血性脑卒中患者（定义为ASPECTS 0~5分），并按是否接受依达拉奉右莰醇治疗将所有患者分为暴露组（182例，给予依达拉奉右莰醇治疗）与非暴露组（82例，未接受依达拉奉右莰醇治疗），经1∶1倾向性评分匹配后，最终2组各纳入68例、共136例进入结局分析^［34］。匹配前的多因素Logistic回归分析中，暴露组功能独立（mRS评分≤2分）的患者比例已达51.1%，显著高于非暴露组的34.2%（aOR=2.19，95%CI：1.14~4.22，P=0.02）；匹配后的结果与之相仿：暴露组90 d功能独立的患者比例为58.8%，非暴露组仅为36.8%（未调整OR=2.46，95%CI：1.23~4.90，P=0.01）；90 d mRS评分有序移位同样更优［中位数：2.0（1.0~4.5）分 vs 3.0（1.0~5.0）分，未调整共同OR=1.90，95%CI：1.04~3.46，P=0.04］^［34］。安全性指标也朝着有利方向倾斜：与非暴露组相比，暴露组90 d病死率数值更低（11.8% vs 19.1%，未调整OR=0.56，95%CI：0.22~1.46，P=0.24），住院期间sICH为0例（非暴露组3例，4.4%），任意颅内出血发生率同样数值更低（14.7% vs 25.0%，未调整OR=0.52，95%CI：0.22~1.23，P=0.14）。这些差异虽未达到统计学意义，但却显示出明确的获益趋势^［34］，提示对于通常预后不佳的大核心梗死缺血性脑卒中患者，依达拉奉右莰醇仍可能带来获益，90 d功能结局显著改善，病死率呈降低趋势，安全性良好。但是真实世界研究的事后亚组分析并非预设，选择偏倚难以避免，且匹配后纳入分析的样本量不大，非随机设计也无法完全消除混杂因素。

就现阶段而言，尚无依达拉奉右莰醇应用于大梗死核心AIS患者的高质量RCT研究。现有证据虽然来自事后分析、样本量也有限，但提示了一种潜在的解决方案，其确切价值还有待专项RCT研究来验证。

五、依达拉奉右莰醇应用于AIS患者的未来研究方向

（一）特殊AIS人群的专项研究

受TASTE、TASTE-SL、TASTE-2等研究排除标准的影响，高龄（＞80岁）、后循环脑卒中及大梗死核心等特殊人群的循证证据目前仍然不足^{［8，22，26］}。具体来看：（1）脑卒中后认知功能障碍等非运动结局日益受到关注^［35］，而高龄患者常合并肾功能减退，依达拉奉右莰醇又主要经肾脏排泄，其剂量调整策略与安全性亟待专项研究评估；（2）后循环脑卒中的证据目前仅来自真实世界队列研究^［33］，大核心梗死的证据同样来自真实世界队列研究的事后亚组分析^［34］，二者均缺乏前瞻性研究确证。今后需开展专项Ⅲ期RCT研究，以明确依达拉奉右莰醇在这些特殊脑卒中人群中的临床疗效与安全性。

（二）治疗时间窗与给药策略的优化

现有临床试验将治疗启动时间限定于发病48 h内。EXPAND研究的事后分析^［34］则提示，无论在发病6 h内（aOR=2.85，95%CI：1.13~7.20，P=0.03）还是发病6~24 h内（aOR=2.34，95%CI：1.07~5.14，P=0.04）启动依达拉奉右莰醇治疗，均与更高的功能独立率显著相关，提示其临床疗效具有“越早越好”的时间依赖性。未来研究可探索：（1）基于影像学筛选（如灌注-核心不匹配）的个体化超时间窗治疗；（2）构建依达拉奉右莰醇对AIS患者的“院前-院中-院后”序贯给药模式，并验证舌下含片剂型在院前及出院后场景下启动与衔接治疗的安全性和可行性^［22］；（3）依达拉奉右莰醇在AIS亚急性期（＞14 d）维持治疗的必要性及最佳疗程。目前，INSIST-ED研究采用12 d疗程、TASTE系列研究采用10~14 d疗程，仍缺乏不同疗程的头对头比较^{［8，22，25-26］}。

（三）机制导向的精准医学研究

虽然依达拉奉右莰醇的抗氧化-抗炎双靶点机制，动物实验已有验证^［7，20］，但进入临床转化阶段后，如何用生物标志物指导用药，目前还没有成熟策略。TASTE-2研究的亚组分析带来一点启发：入院时存在临床-影像不匹配（NIHSS评分≥10分且ASPECTS≥9分，或NIHSS评分≥20分且ASPECTS≥7分）的患者，获益明显放大（55.5% vs 42.9%，P=0.003）^［26］。基于基线NIHSS评分与ASPECTS这2个易获取的指标或许就能用来构建简易的临床筛选工具。今后，患者分层标志物、最优获益人群的筛选、结合影像学预测药物反应等都值得深入研究，精准治疗模型也有望逐步建立。

（四）国际多中心验证研究

TASTE系列试验主要在中国AIS人群中开展，结论能否外推，绕不开种族遗传背景与医疗体系差异这个问题。药物代谢酶多态性因种族而异，脑卒中病因构成（如颅内动脉粥样硬化比例）和救治体系也各不相同，临床疗效平移到其他人群是否成立，目前难有定论。今后有必要开展纳入不同种族人群的国际化Ⅲ期临床试验，试验中还应预设种族与地区亚组，为依达拉奉右莰醇的全球临床应用提供更充分的证据支持。

（五）联合治疗策略的循证评价

依达拉奉右莰醇与丁苯酞等神经保护剂联用，目前只有专家共识的推荐^［9］，缺少高级别RCT证据。未来的研究可从3个层面推进：（1）基础研究层面，先理清依达拉奉右莰醇与丁苯酞、尤瑞克林等药物在信号通路层面是否存在相互作用；（2）临床层面，组织多中心、双盲的临床试验，明确多靶点联合的协同效应、最优配伍方案、药物相互作用及经济学效益，为临床决策提供更充分的依据；（3）同步开展药物经济学评价，为医保决策与临床路径制定提供参考。

六、总结与展望

依达拉奉右莰醇属于新型复方神经保护剂，抗氧化-抗炎双靶点协同起效，给AIS治疗增添了一个新选择。在所有多靶点神经保护剂中，依达拉奉右莰醇是首个经Ⅲ期RCT研究证实有效的。综合现有证据，单用依达拉奉右莰醇，或与再灌注治疗联用，AIS患者的功能预后均有改善，安全性也良好。其中，TASTE系列的随机对照研究构成了依达拉奉右莰醇循证证据的主体，EXPAND真实世界研究则补充了其在真实诊疗环境下普适性与有效性的证据。

不过也应看到，现有研究仍存在若干局限：（1）研究人群以中国人群为主，国际多中心验证缺失；（2）高龄患者、后循环脑卒中、大核心梗死等特殊人群，高质量证据不足；（3）最佳给药时机、疗程以及与其他神经保护剂联合应用的策略仍有待优化；（4）基于生物标志物的精准治疗模式还没有建立起来。

补齐证据体系，今后还要完善以下几方面的研究：国际多中心试验、特殊人群专项研究、影像学与生物标志物指导下的精准分层、联合治疗的确证性研究。随着循证证据不断完善、临床经验逐步积累，依达拉奉右莰醇有希望在AIS的精准化、个体化治疗中发挥更大作用，患者预后将因此改善，疾病负担也将随之减轻。

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