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中华脑血管病杂志(电子版)

中华脑血管病杂志(电子版) ›› 2021, Vol. 15 ›› Issue (03) : 163 -169. doi: 10.11817/j.issn.1673-9248.2021.03.006

论著

尿激酶溶栓后出血及早期神经功能恶化危险因素的多中心研究
钟介石1, 刘松1, 朱榆红1, 贾文姬1, 王颖1, 张婕1, 韩剑虹1,†()   
  1. 1. 650000　昆明，昆明医科大学第二附属医院神经内科
  • 收稿日期:2020-11-06 出版日期:2021-06-01
  • 通信作者: 韩剑虹

Risk factors for bleeding and early neurological deterioration after urokinase thrombolysis: a retrospective multicenter study

Jieshi Zhong1, Song Liu1, Yuhong Zhu1, Wenji Jia1, Ying Wang1, Jie Zhang1, Jianhong Han1,†()   

  1. 1. Department of Neurology, Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650000, China
  • Received:2020-11-06 Published:2021-06-01
  • Corresponding author: Jianhong Han
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引用本文：

钟介石, 刘松, 朱榆红, 贾文姬, 王颖, 张婕, 韩剑虹. 尿激酶溶栓后出血及早期神经功能恶化危险因素的多中心研究[J/OL]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2021, 15(03): 163-169.

Jieshi Zhong, Song Liu, Yuhong Zhu, Wenji Jia, Ying Wang, Jie Zhang, Jianhong Han. Risk factors for bleeding and early neurological deterioration after urokinase thrombolysis: a retrospective multicenter study[J/OL]. Chinese Journal of Cerebrovascular Diseases(Electronic Edition), 2021, 15(03): 163-169.

目的

分析尿激酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中（AIS）患者24 h内出血、早期神经功能恶化（END）的发生率及病死率；并进一步分析相关危险因素。

方法

选取2019年4月至2020年6月在云南省多个临床中心接受尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗的AIS患者。尿激酶溶栓患者按起病至溶栓时间（OTT），即时间窗不同分为A组（OTT≤3 h）27例、B组（3 h＜OTT≤4.5 h）57例、C组（4.5 h＜OTT≤6 h）98例。采用χ2检验比较尿激酶组和rt-PA组、尿激酶溶栓不同时间窗分组之间出血、END及病死率的差异，采用多因素Logistic回归分析法分析相关危险因素。

结果

共收集尿激酶溶栓患者182例，rt-PA溶栓患者414例。尿激酶组与rt-PA组相比，溶栓24 h内总出血率、颅内出血率、颅外出血率、症状性颅内出血（sICH）发生率、END发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。尿激酶溶栓A、B、C组总体出血风险[25.93%（7/27） vs 7.02%（4/57） vs 10.20%（10/98）]不同，差异具有统计学意义（χ2=6.788， P=0.034）,其中A组总体出血风险较B、C组高（χ2=5.756、4.453， P=0.016、0.035）；A、B、C组间颅内出血率、颅外出血率、END率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。OTT≤3 h（P=0.020，OR=3.899，95%CI：1.242~12.237）、白细胞计数升高（P=0.035，OR=1.177，95%CI：1.011~1.371）、心房颤动史（P=0.033，OR=4.775，95%CI：1.138~20.032）是溶栓24 h内出血的危险因素。凝血酶原时间（P=0.029，OR=0.484，95%CI：0.253~0.927）延长是溶栓后END的保护因素。

结论

6 h时间窗内给予尿激酶溶栓治疗AIS是安全的。OTT≤3 h、白细胞计数升高、心房颤动史是尿激酶溶栓24 h内出血的危险因素。凝血酶原时间延长是END的保护性因素。

关键词: 急性缺血性脑卒中, 尿激酶, 静脉溶栓, 出血, 早期神经功能恶化
Objective

To analyze the incidence of bleeding, early neurological deterioration (END) and mortality within 24 hours among patients with the urokinase thrombolytic therapy after acute ischemic stroke (AIS), and to analyze the related risk factors.

Methods

The AIS patients were included who received urokinase and recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) thrombolytic therapy in eleven clinical centers in Yunan Province from April 2019 to June 2020. According to the thrombolytic time window,the patients who received urokinase thrombolytic therapy were divided into group A (onset to treatment time, OTT≤3h, n=27), group B (3 h＜OTT≤4.5 h, n=57) and group C (4.5 h＜OTT≤6 h, n=98). The incidence of bleeding, END and the mortality between the urokinase group and rt-PA group and among urokinase subgroups were compared by χ2 test. The multivariate logistic regression was applied to analyze the possible risk factors.

Results

A total of 182 patients with urokinase treatment and 414 patients with rt-PA treatment were collected. There were no statistically significant differences in the incidence of total hemorrhage, intracranial hemorrhage, extracranial hemorrhage, symptomatic intracranial hemorrhage, and END between urokinase group and rt-PA group (P＞0.05). The total hemorrhage incidence was different among the urokinase subgroups [group A: 25.93%(7/27), group B: 7.02%(4/57), group C: 10.20%(10/98)], the total hemorrhage incidence of group A was significantly higher than group B and group C (χ2=5.756, 4.453; P=0.016, 0.035), and there were no statistically significant differences in the incidence of intracranial hemorrhage, extracranial hemorrhage and END among subgroups of urokinase (P＞0.05). OTT≤3h (P=0.020, OR=3.899, 95%CI: 1.242~12.237), leukocytosis (P=0.035, OR=1.177, 95%CI: 1.011~1.371) and atrial fibrillation (P=0.033, OR=4.775, 95%CI=1.138~20.032) were risk factors for hemorrhage within 24 h after urokinase thrombolysis. The increase of prothrombin time (P=0.029, OR=0.484, 95%CI: 0.253~0.927) is a protective factor for the END.

Conclusion

Urokinase thrombolytic therapy within 6h time window is safe. OTT≤3 h, leukocytosis and atrial fibrillation were risk factors for hemorrhage within 24h after urokinase thrombolysis. The increase of prothrombin time is a protective factor for the END.

Key words: Acute ischemic stroke, Urokinase, Intravenous thrombolysis, Hemorrhage, Early neurological deterioration
表1 尿激酶与rt-PA溶栓患者不良反应比较[例（%）]
组别 例数 出血 颅内出血 颅外出血 sICH END
尿激酶组 182 21（11.54） 11（6.04） 10（5.49） 1（0.55） 10（5.49）
rt-PA组 414 60（14.49） 20（4.83） 40（9.66） 6（1.45） 24（5.80）
χ2值 0.940 0.377 2.857 0.344 0.022
P值 0.332 0.539 0.091 0.557 0.883
表2 尿激酶溶栓不同OTT 3组患者基线资料比较
组别 例数 男[例（%）] 年龄（岁，
x¯
±s）		 汉族[例（%）] 体质量指数（kg/m2，
x¯
±s）
A组 27 19（70.37） 62.23±10.50 16（59.26） 22.32±3.78
B组 57 35（61.40） 63.95±10.90 39（68.42） 22.38±3.08
C组 98 63（64.29） 62.93±12.33 77（78.57） 23.25±3.11
统计值 χ2=0.642 F=0.055 χ2=4.665 F=1.739
P值 0.726 0.973 0.097 0.179
表3 不同时间窗对尿激酶溶栓后不良反应的影响[例（%）]
组别 例数 出血 颅内出血 颅外出血 END
A组 27 7（25.93） 3（11.11） 4（14.81） 2（7.41）
B组 57 4（7.02） 2（3.51） 2（3.51） 5（8.77）
C组 98 10（10.20） 6（6.12） 4（4.08） 3（3.06）
χ2值 6.788 1.867 5.326 2.487
P值 0.034 0.393 0.070 0.288
表4 尿激酶溶栓后出血的单因素分析
组别 例数 男[例（%）] 年龄（＜65岁）[例（%）] 民族（汉）[例（%）] BMI（kg/m2，
x¯
±s）		 高血压史[例（%）] 糖尿病史[例（%）]
出血组 21 16（76.19） 10（47.62） 17（80.95） 23.08±3.26 12（57.14） 4（19.05）
未出血组 161 101（62.73） 75（46.58） 115（71.43） 22.80±3.23 88（54.66%） 27（16.77）
统计值 χ2=1.465 χ2=0.008 χ2=0.846 t=0.367 χ2=0.046 χ2＜0.010
P值 0.226 0.929 0.358 0.714 0.830 1.00
组别 例数 心房颤动史[例（%）] 脑卒中史[例（%）] 吸烟史[例（%）] 饮酒史[例（%）] OTT（≤3 h）[例（%）]

DNT（≤60 min）

[例（%）]

出血组 21 6（28.57） 7（33.33） 11（52.38） 9（42.86） 7（33.33） 15（71.43）
未出血组 161 7（4.35） 57（35.40） 58（36.02） 45（27.95%） 20（12.42） 99（61.49）
统计值 χ2=12.986 χ2=0.035 χ2=2.111 χ2=1.978 χ2=4.881 χ2=0.784
P值 ＜0.01 0.852 0.146 0.160 0.027 0.376
组别 例数 入院收缩压（mmHg，
x¯
±s）		 入院舒张压（mmHg，
x¯
±s）

白细胞计数

[×109/L，M（QR）]

 中性粒细胞绝对值[×109/L，M（QR）] 嗜酸性粒细胞绝对值[×109/L，M（QR）]

血小板计数

[×109/L，M（QR）]

出血组 21 141.14±18.58 87.33±13.66 9.11（6.01） 5.68（3.61） 0.23（0.92） 151.00（95.50）
未出血组 161 151.15±23.83 89.21±14.17 8.10（3.74） 5.36（2.82） 0.14（0.32） 206.00（78.00）
统计值 t=-1.851 t=-0.572 U=1242.500 U=1673.000 U=1656.500 U=1354.500
P值 0.066 0.568 0.048 0.939 0.881 0.139
组别 例数

白蛋白

[g/L，M（QR）]

血尿酸

[μmol/L，M（QR）]

总胆固醇

[mmol/L，M（QR）]

三酰甘油

[mmol/L，M（QR）]

HDL-C

[mmol/L，M（QR）]

LDL-C

[mmol/L，

x¯
±s]

出血组 21 40.50（5.30） 329.70（650.50） 4.28（1.30） 1.14（0.76） 1.19（0.40） 2.47±1.06
未出血组 161 41.90（6.05） 322.00（127.15） 4.71（1.48） 1.47（0.76） 1.23（0.32） 2.76±0.96
统计值 U=1321.000 U=1614.500 U=1362.500 U=1320.500 U=1598.500 t=-1.275
P值 0.104 0.738 0.149 0.103 0.685 0.204
组别 例数 PT[s，M（QR）] INR[M（QR）] APTT[s，M（QR）] FIB[g/L，M（QR）] TT[s，M（QR）]

溶栓前NIHSS评分

[分，M（QR）]

出血组 21 11.60（2.69） 1.01（0.22） 29.10（11.15） 3.13（3.18） 18.00（2.75） 6.00（5.50）
未出血组 161 11.70（1.85） 0.99（0.12） 27.90（10.75） 3.09（1.46） 17.71（3.00） 6.00（7.00）
统计值 U=1562.500 U=1510.500 U=1553.500 U=1499.000 U=1552.500 U=1668.500
P值 0.573 0.428 0.546 0.399 0.543 0.923
组别 例数 尿激酶剂量 TOAST分型
100万IU[例（%）] 150万IU[例（%）] 大动脉粥样硬化型[例（%）] 小动脉闭塞型[例（%）] 心源性栓塞型[例（%）] 不明原因型[例（%）]
出血组 21 8（38.10） 13（61.90） 7（33.33） 5（23.81） 6（28.57） 3（14.29）
未出血组 161 109（67.70） 52（32.30） 92（57.14） 33（20.50） 13（8.07） 23（14.29）
统计值 χ2=7.092 χ2=4.245 χ2=0.004 χ2=6.299 χ2＜0.010
P值 0.039 0.039 0.947 0.012 1.000
表5 尿激酶溶栓后出血的多因素分析
因素 B值 SE值 Wald值 P值 OR值 95%CI
白细胞计数 0.163 0.078 4.428 0.035 1.177 1.011~1.371
心房颤动史 1.563 0.732 4.566 0.033 4.775 1.138~20.032
OTT（≤3 h） 1.361 0.584 5.436 0.020 3.899 1.242~12.237
尿激酶剂量 0.831 0.527 2.484 0.115 2.296 0.817~6.455
大动脉粥样硬化型脑梗死 -0.840 0.593 2.009 0.156 0.432 0.135~1.379
心源性栓塞型脑梗死 0.541 0.732 0.546 0.460 1.717 0.409~7.203
表6 尿激酶溶栓后END的单因素分析
组别 例数 男[例（%）] 年龄（＜65岁）[例（%）] 民族（汉）[例（%）] BMI[kg/m2，
x¯
±s]		 高血压史[例（%）] 糖尿病史[例（%）]
END组 10 4（40.00） 3（30.00） 6（60.00） 24.18±4.27 5（50.00） 3（30.00）
非END组 172 113（65.70） 88（51.16） 110（63.95） 22.76±3.15 95（55.23） 28（16.28）
统计值 χ2=1.714 χ2=1.693 χ2＜0.010 t=1.360 χ2＜0.010 χ2=0.475
P值 0.190 0.193 1.000 0.176 1.000 0.491
组别 例数 心房颤动史[例（%）] 脑卒中史[例（%）] 吸烟史[例（%）] 饮酒史[例（%）] OTT（≤3 h）[例（%）] DNT（≤60 min）[例（%）]
END组 10 1（10.00） 4（40.00） 3（30.00） 2（20.00） 2（20.00） 7（70.00）
非END组 172 12（6.98） 60（34.88） 66（38.37） 52（30.23） 25（14.53） 65（37.79）
统计值 χ2＜0.010 χ2＜0.010 χ2=0.038 χ2=0.111 χ2＜0.010 χ2=2.864
P值 1.000 1.000 0.845 0.739 0.988 0.091
组别 例数

入院收缩压

[mmHg，

x¯
±s]

入院舒张压

[mmHg，M（QR）]

白细胞计数

[×109/L，M（QR）]

中性粒细胞绝对值

[×109/L，M（QR）]

 嗜酸性粒细胞绝对值[×109/L，M（QR）]

血小板计数

[×109/L，

x¯
±s]

END组 10 142.20±13.78 84.00（14.00） 8.12（4.55） 5.57（3.37） 0.16（0.46） 216.30±81.56
非END组 172 150.45±23.85 89.00（20.00） 8.25（4.25） 5.42（2.94） 0.14（0.39） 202.11±56.65
统计值 t=-1.746 U=679.500 U=812.000 U=755.500 U=814.500 t=0.750
P值 0.105 0.265 0.767 0.519 0.779 0.454
组别 例数

白蛋白

[g/L，M（QR）]

血尿酸

[μmol/L，M（QR）]

总胆固醇

[mmol/L，M（QR）]

三酰甘油

[mmol/L，M（QR）]

HDL-C

[mmol/L，M（QR）]

LDL-C

[mmol/L，

x¯
±s]

END组 10 40.7（6.55） 349.50（153.50） 4.34（1.17） 1.07（1.40） 1.13（0.66） 2.34±0.83
非END组 172 41.90（5.55） 322.40（126.05） 4.66（1.52） 1.45（0.77） 1.23（0.33） 2.74±0.98
统计值 U=654.000 U=805.000 U=660.000 U=666.000 U=773.000 t=-1.278
P值 0.203 0.734 0.217 0.231 0.591 0.203
组别 例数 PT[s，M（QR）] INR[M（QR）] APTT[s，M（QR）] FIB[g/L，M（QR）] TT[s，M（QR）] 溶栓前NIHSS评分[分，M（QR）]
END组 10 11.05（2.51） 0.96（0.18） 25.60（11.58） 3.43（3.50） 18.75（3.25） 4.50（4.00）
非END组 172 11.75（1.90） 1.00（0.13） 28.05（10.55） 3.06（1.47） 17.75（0.98） 6.00（7.00）
统计值 U=527.000 U=704.500 U=835.000 U=637.000 U=645.000 U=736.00
P值 0.040* 0.337 0.877 0.169 0.184 0.442
组别 例数 尿激酶剂量 TOAST分型

100万IU

[例（%）]

150万IU

[例（%）]

大动脉粥样硬化型

[例（%）]

小动脉闭塞型

[例（%）]

心源性栓塞型

[例（%）]

不明原因型

[例（%）]

END组 10 5（50.00） 5（50.00） 7（70.00） 0（0） 2（20.00） 1（10.00）
非END组 172 112（65.12） 60（34.88） 92（53.49） 38（22.09） 17（9.88） 25（14.53）
统计值 χ2=0.397 χ2=0.480 χ2=1.615 χ2=0.235 χ2＜0.01
P值 0.528 0.489 0.204 0.628 1.000
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