基于两样本孟德尔随机化分析甲状腺功能与缺血性脑卒中的因果关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1673-9248.2026.04.012

目的

通过两样本孟德尔随机化（MR）分析验证甲状腺功能与缺血性脑卒中的因果关系。

方法

通过公共全基因组关联分析数据库，以甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）作为暴露，以缺血性脑卒中及其他3种急性卒中Org 10172治疗试验（TOAST）病因分型（即大动脉粥样硬化型脑卒中、心源性栓塞型脑卒中、小动脉闭塞型脑卒中）作为结局，筛选出与之相关的单核苷酸多态性作为工具变量，通过两样本MR分析探索甲状腺功能与缺血性脑卒中的因果关联。

结果

MR分析结果显示：遗传预测的甲状腺功能亢进症与小动脉闭塞型脑卒中风险增加存在潜在因果关联（OR=1.09，95%CI：1.02~1.18，P=0.016），而遗传预测的甲状腺功能减退症与整体缺血性脑卒中风险降低相关（OR=0.96，95%CI：0.93~0.99，P=0.007）。此外，较高的TSH水平与较低的心源性栓塞型脑卒中风险相关（OR=0.87，95%CI：0.79~0.95，P=0.004）。敏感性分析支持了结果的稳健性。

结论

甲状腺功能亢进症可能是小动脉闭塞型脑卒中的潜在风险因素，而甲状腺功能减退症与高TSH水平可能对特定脑卒中亚型具有保护作用。

关键词: 缺血性脑卒中, 甲状腺功能, 甲状腺功能亢进症, 甲状腺功能减退症, 孟德尔随机化

Objective

To investigate the causal relationship between thyroid function and ischemic stroke using a two-sample Mendelian randomization (MR) approach.

Methods

Genetic instruments in the form of single-nucleotide polymorphisms (SNP) strongly associated with exposures—hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid-stimulating hormone (TSH), and free thyroxine (FT4)—were selected from publicly available genome-wide association study (GWAS) databases. Outcomes comprised ischemic stroke and its three etiological subtypes according to the trial of Org 10172 in acute stroke treatment (TOAST) classification: large-artery atherosclerotic stroke, cardioembolic stroke, and small-artery occlusion stroke. A two-sample MR analysis was performed to assess causal associations between thyroid function traits and ischemic stroke outcomes.

Results

Genetically predicted hyperthyroidism was potentially causally associated with an increased risk of small-artery occlusion stroke (OR=1.09, 95%CI: 1.02 – 1.18, P=0.016). Conversely, genetically predicted hypothyroidism was linked to a reduced overall risk of ischemic stroke (OR=0.96, 95%CI: 0.93 – 0.99, P=0.007). Additionally, higher genetically determined TSH levels were associated with a lower risk of cardioembolic stroke (OR=0.87, 95%CI: 0.79 – 0.95, P=0.004). Sensitivity analyses supported the robustness of these findings.

Conclusion

Hyperthyroidism may represent a potential risk factor for small-artery occlusion stroke, whereas hypothyroidism and elevated TSH levels might exert protective effects against specific ischemic stroke subtypes.

Key words: Ischemic stroke, Thyroid function, Hyperthyroidism, Hypothyroidism, Mendelian randomization

图1 甲状腺功能与缺血性脑卒中孟德尔随机化研究的设计流程注：IV为工具变量；甲亢为甲状腺功能亢进症；甲减为甲状腺功能减退症；TSH为促甲状腺激素；FT4为游离甲状腺素；SNP为单核苷酸多态性

表1 甲状腺功能与缺血性脑卒中孟德尔随机化研究中的全基因组关联分析数据信息

表型	年份	数据来源	样本量	人群
甲状腺功能亢进症	2024	芬兰数据库	257 552	欧洲
甲状腺功能减退症	2024	芬兰数据库	287 247	欧洲
TSH	2024	甲状腺组学联盟2024	72 167	欧洲
FT4	2024	甲状腺组学联盟2024	72 167	欧洲
缺血性脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	440 328	欧洲
大动脉粥样硬化型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	150 765	欧洲
小动脉闭塞型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	198 048	欧洲
心源性栓塞型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	211 763	欧洲

表1 甲状腺功能与缺血性脑卒中孟德尔随机化研究中的全基因组关联分析数据信息

表型	年份	数据来源	样本量	人群
甲状腺功能亢进症	2024	芬兰数据库	257 552	欧洲
甲状腺功能减退症	2024	芬兰数据库	287 247	欧洲
TSH	2024	甲状腺组学联盟2024	72 167	欧洲
FT4	2024	甲状腺组学联盟2024	72 167	欧洲
缺血性脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	440 328	欧洲
大动脉粥样硬化型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	150 765	欧洲
小动脉闭塞型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	198 048	欧洲
心源性栓塞型脑卒中	2018	MEGASTROKE联盟	211 763	欧洲

图2 孟德尔随机化不同方法的分析结果。图a为甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）与缺血性脑卒中风险的关系分析；图b为甲状腺功能减退症（简称“甲减”）与缺血性脑卒中风险的关系分析；图c为促甲状腺激素（TSH）与缺血性脑卒中风险的关系分析；图d为游离甲状腺素（FT4）与缺血性脑卒中风险的关系分析注：IVW为逆方差加权法；WME为加权中位数分析法

图3 各单核苷酸多态性（SNP）对甲状腺功能和缺血性脑卒中风险的效应。图a为甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）的工具变量（IV）对暴露及小动脉闭塞型脑卒中风险的效应；图b为甲状腺功能减退症（简称“甲减”）的IV对暴露及缺血性脑卒中风险的效应；图c为促甲状腺激素（TSH）的IV对暴露及心源性栓塞型脑卒中风险的效应

图4 不同甲状腺功能与缺血性脑卒中及其他亚型的留一分析结果。图a为甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）单核苷酸多态性（SNP）与小动脉闭塞型脑卒中的效应分析；图b为甲状腺功能减退症（简称“甲减”）SNP与缺血性脑卒中的效应分析；图c为促甲状腺激素（TSH）SNP与心源性栓塞型脑卒中的效应分析

表2 不同甲状腺功能与缺血性脑卒中及其他亚型的敏感性分析结果

暴露-结局	方法	Cochran's Q		MR-Egger intercept		MR-PRESSO
暴露-结局	方法	Q值	P值	Egger intercept	P值	P值
甲亢-小动脉闭塞型脑卒中	IVW	9	0.731	-0.034	0.338	0.699
甲减-缺血性脑卒中	IVW	162	0.055	0.003	0.203	0.055
TSH -心源性栓塞型脑卒中	IVW	142	0.086	0.005	0.223	0.089

表2 不同甲状腺功能与缺血性脑卒中及其他亚型的敏感性分析结果

暴露-结局	方法	Cochran's Q		MR-Egger intercept		MR-PRESSO
暴露-结局	方法	Q值	P值	Egger intercept	P值	P值
甲亢-小动脉闭塞型脑卒中	IVW	9	0.731	-0.034	0.338	0.699
甲减-缺血性脑卒中	IVW	162	0.055	0.003	0.203	0.055
TSH -心源性栓塞型脑卒中	IVW	142	0.086	0.005	0.223	0.089

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